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Lattoferrina


Il latte è un fluido biologico che fornisce l’alimentazione in un periodo di rapida crescita del corpo e, in particolare, di sviluppo rapido dello scheletro; per questo motivo è stato oggetto di considerazione come una possibile fonte di fattori con effetti anabolizzanti sull’osso. Gli studi hanno individuato la lattoferrina, come un fattore d’attivazione sull’osso.

La lattoferrina, conosciuta anche come lattotransferrina, è una glicoproteina multifunzionale, ferro-legante, appartenente alla famiglia delle transferrine, originariamente identificata nel latte bovino e quindi isolato dal latte umano e bovino cinque decenni fa.1

La lattoferrina è prodotta da cellule epiteliali mucosali; è presente in alta concentrazione nel latte e nel colostro, e in concentrazioni più basse nelle secrezioni mucose, come le lacrime, la saliva, le secrezioni nasali, bronchiali, bile e fluidi gastrointestinali.

La lattoferrina è anche un importante costituente dei neutrofili. Il suo livello sierico nei soggetti sani è in un range tra (1-10 μg/ mL).2

Le proprietà biologiche della lattoferrina sono mediate dal legame che essa instaura con recettori presenti in diverse linee cellulari: si tratta, quindi, di un fattore pleiotropico con potente attività antimicrobica e immunomodulante. Focalizzando la nostra attenzione sul ruolo che essa ha nel metabolismo dell’osso, di particolare interesse sono quegli studi, in vitro e in vivo, che suggeriscono un potenziale ruolo terapeutico, come fattore anabolico, nell’osteoporosi.

Diversi studi indicano che la lattoferrina, sia umana che bovina, è un fattore anabolico in vivo per il tessuto osseo, conseguentemente sia alla sua potente azione di stimolo proliferativo e anti-apoptotico nei confronti degli osteoblasti, che alla sua capacità di inibire l’osteoclastogenesi. In vivo, l’iniezione locale di lattoferrina incrementa la formazione di osso.

Altri studi portano ulteriori conferme ed i risultati, quindi, consegnano alla lattoferrina un ruolo fisiologico nella crescita e nella guarigione dell’osso nonché un potenziale ruolo terapeutico come fattore anabolizzante nell’osteoporosi, e lasciano alla ricerca dei meccanismi d’azione ancora un largo margine di speculazione sperimentale:

  • dimostrano la capacità di incrementare la differenziazione osteoblastica e di ridurre l’apoptosi osteoblastica del 50-70%
  • suggeriscono che il segnale mitogenico della lattoferrina per la linea osteoblastica è transdotto da l’LRP1 (Lowdensity lipoprotein receptor-related protein 1), che la lattoferrina attiva la p42/44 MAPK (mitogen activated protein kinase) e la protein chinasi B-PI3 dipendente

La lattoferrina favorisce, secondo un andamento dose dipendente, la proliferazione e il differenziamento osteoblastico della linea cellulare staminale adiposa hADSCs. Come marcatore biochimico di neoformazione è stato utilizzata la fosfatasi alcalina (ALP); a dosi scalari di lattoferrina, è stato dimostrato un aumento del livello di ALP statisticamente significativo verso un controllo non trattato. L’ALP è un enzima presente in diversi tessuti del corpo, in particolare, ossa e fegato.
Nell’osso è localizzata sulla membrana plasmatica degli osteoblasti. Il meccanismo con cui questo enzima, presente nella membrana plasmatica degli osteoblasti ma anche in altri tessuti del corpo (ossa, fegato), svolge la sua funzione non è completamente noto, ma sembra agire sia per aumentare la concentrazione locale di fosfato inorganico, un promotore di mineralizzazione, sia per diminuire la concentrazione di pirofosfato extracellulare, un inibitore della formazione di minerali.
Il meccanismo d’azione individuato si basa principalmente sull’interazione tra la lattoferrina e RUNX2, fattore trascrizionale essenziale per il differenziamento osteoblastico. Stessi risultati sono stati ottenuti nelle analisi di dosaggio dell’osteocalcina, dimostrando l’azione della lattoferrina, non solo durante i primi stadi di differenziamento, ma anche durante il successivo stadio di maturazione osteoblastico (la OCN è prodotta da osteoblasti differenziati).

Inoltre i segnali di trasduzione cellulare, questo studio suggerisce nel processo di differenziazione osteoblastica, una via indipendente dall’LRP1. 7

 

Nel corso degli anni sempre più studi sono stati eseguiti con l’obiettivo di ampliare le conoscenze sulle attività della lattoferrina nella protezione ossea, soprattutto per quel che concerne l’interazione con la linea cellulare osteoclastica.
I risultati hanno messo in evidenza, in maniera sempre più chiara, come oltre alle azioni pro-osteoblastiche, la lattoferrina, parallelamente, interagisce anche nella riduzione dell’osteoclastogenesi, sbilanciando l’equilibrio osteoblasti/osteoclasti verso la formazione ossea.
A tal proposito è bene precisare come i principali mediatori coinvolti nella osteoclastogenesi, oltre al noto RANKL, sono il TNF-α, il fattore nucleare NFkB e le MAP chinasi.

Per fare maggiore chiarezza:

TNF-α  à è il principale mediatore della risposta infiammatoria acuta ma che, se prodotto dall’osteoblasta, vanta le medesime azioni del RANKL: l’attivazione dell’osteoclastogenesi

NFkB à fattore di trascrizione nucleare la cui attivazione, nell’osteoblasta, comporta ad esempio l’aumento di espressione dell’ mRNA per TNF-α

MAP-chinasi à enzimi che regolano l’espressione di proteine specifiche coinvolte nel ciclo e nel differenziamento cellulari.

Nei processi di trasduzione del segnale, l’attivazione di queste chinasi ha come conseguenza la modulazione dei processi di trascrizione e, sul tessuto osseo, portano al differenziamento della linea osteoclastica.

La lattoferrina interferisce con il metabolismo dell’osso agendo anche, sulla linea osteoclastica, in senso inibitorio. Questo studio su conigli, ha messo in evidenza come la lattoferrina inibisce lo sviluppo di osteoclasti maturi attraverso vie indipendenti dal meccanismo legato all’attivazione del fattore NFkB (RANK/RANKL, RANKL-OPG). 8

In culture di midollo osseo murino la lattoferrina riduce l’espressione di RANKL anche se questo meccanismo pare non essere dominante. 8

In questo studio si è dimostrato come la lattoferrina riduce il riassorbimento osseo mediato attraverso vari meccanismi d’azione:

  • la lattoferrina inibisce l’osteoclastogenesi indotta da LPS (Lipopolisaccaride) attraverso la riduzione di espressione di TNF-alfa e di RANKL dagli osteoblasti. Inoltre la lattoferrina riduce il differenziamento e la maturazione della linea osteoclastica.
  •  La lattoferrina inibisce la pathways mediata dall’attivazione del fattore NFkB indotto da LPS. Il meccanismo d’azione è legato all’effetto protettivo che ha la lattoferrina nei confronti del ligando di NFkB (IkB), la cui presenza impedisce l’ingresso di NFkB nel nucleo e la sua capacità di indurre trascrizione genica.

La lattoferrina inibisce la pathways di maturazione osteoclastica mediata dalle MAP chinasi, fattore di trascrizione nucleare.9 

 

Bibliografia

1. Groves, M. L., Basch, J. J. & Gordon, W. G. (1963). Isolation, Characterization, and Amino Acid Composition of a New Crystalline Protein, Lactollin, from Milk. Biochemistry 2: 814-817.

2. Caccavo, D., Sebastiani, G. D., Di Monaco, C., Guido, F., Galeazzi, M., Ferri, G. M., Bonomo, L. & Afeltra, A. (1999). Increased levels of lactoferrin in synovial fluid but not in serum from patients with rheumatoid arthritis. Int J Clin Lab Res 29(1): 30-35.

3. Cornish J. Lactoferrin promotes bone growth, Biometals, 2004.

4. Jillian Cornish et al., Lactoferrin is a potent regulator of bone cell activity and increases bone formation in vivo, Endocrinology, 2004.

5. Dorit Naot et al. Lactoferrin – a novel bone growth factor. Clinical medicine and research. 2005.

6. Cornish J et al. Lactoferrin and bone; structure-activity relationship. Biochem Cell Biol. 2006.

7. Wei Zhang et al. Lactoferrin stimulates osteoblast differentiation Through PKA e p38 pathways independent of lactoferrin’s receptor LRP1. JBMR. 2014.

8. Dorit Naot et al. Lactoferrin, a potential anabolic intervention in osteoporosis. www.intechopen.com

9. Toshihiro Inubushi et al. Molecular Mechanisms of the Inhibitory Effects of Bovine Lactoferrin on Lipopolysaccharide-mediated Osteoclastogenesis. J Biol Chem. 2012.

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